Dados do Trabalho

Título

VARIAÇOES FENOTIPICAS RELACIONADAS AO GENE SCN1A: UMA SERIE DE 35 CASOS

Introdução

SCN1A codifica a subunidade alfa no subtipo NaV1.1 do canal de sódio dependente de voltagem, amplamente expresso em neurônios. Variantes patogênicas neste gene levam desde a crises febris simples até à síndrome de Dravet (SD). Dois tipos de variantes deletérias foram identificados em SNC1A: 1. Substituições simples de aminoácidos (missense), que habitualmente mantém a proteína integra, porém prejudicam a sua funcionalidade, podendo levar a ganho ou perda de sua função. 2. Variantes do tipo nonsense, frame shift, splicing e variações do número de cópias (CNVs), que levam a comprometimento estrutural da proteína, ocasionando a perda de sua função.

Objetivo

Descrever as características clínicas e genéticas de uma série de pacientes com variantes no gene SCN1A.

Métodos

Estudo longitudinal, retrospectivo e de série de casos realizado em serviço privado de epilepsia. Foram selecionados 35 sujeitos com epilepsia associada a SCN1A, atendidos entre janeiro de 2012 e janeiro de 2021.

Resultados

O diagnóstico foi estabelecido por sequenciamento de nova geração (27 indivíduos, dos quais 8 realizaram painel de genes e 19 exoma) ou por sequenciamento Sanger (realizado em 8 sujeitos). Em 19 indivíduos (65,7%) foram identificadas variantes missense e nos demais 12 (34,3%) as variantes levavam a comprometimento estrutural da proteína, com perda de sua função. Três sujeitos apresentaram CNVs levando a deleção parcial ou completa de SCN1A. Dos 35 indivíduos estudados, 30 tinham quadro típico da SD e 3 de epilepsia generalizada com crises febris plus (GEFSs +). Dois sujeitos, ambos com CNVs extensos, apresentaram encefalopatia epiléptica grave sem características de SD. Estado de mal epiléptico (EME) foi identificado em 30 pacientes desta série e não ocorreu em dois indivíduos com SD e nos três com GEFS+, todos eles com variantes missense. Epilepsia iniciou-se antes do primeiro ano de vida em todos os sujeitos desta série e foi refratária 28/35.

Conclusões

O fenótipo de SD foi identificado em 85,7% dos indivíduos desta série. Assim como em outros estudos, variantes missense foram as mais frequentes e estavam presentes em 65,7% dos sujeitos. Os pacientes que não tiveram EME nem evoluíram com epilepsia refratária tinham variantes missense. Alterações genéticas que comprometem significativamente a estrutura da proteína, levando a perda de sua função, tem maior chance de evoluir para SD ou até mesmo encefalopatia epiléptica mais grave, sem características de SD.

Palavras Chave

canalopatia, epilepsia, canal de sódio, variabilidade fenotípica, SCN1A, Síndrome de Dravet, encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento

Referências (se houver)

Wirrell, E. C., Laux, L., Donner, E., Jette, N., Knupp, K., Meskis, M. A., … Berg, A. T. (2017). Optimizing the Diagnosis and Management of Dravet Syndrome: Recommendations From a North American Consensus Panel. Pediatric Neurology, 68, 18–34.e3. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2017.01.025 

Depienne, C., Trouillard, O., Gourfinkel-An, I., Saint-Martin, C., Bouteiller, D., Graber, D., … LeGuern, E. (2010). Mechanisms for variable expressivity of inherited SCN1A mutations causing Dravet syndrome. Journal of Medical Genetics, 47(6), 404–410. doi:10.1136/jmg.2009.074328

Fonte de Fomento (se houver)

Declaração de conflito de interesses de TODOS os autores

declaramos não haver conflito de interesses

Área

Neurogenética