Dados do Trabalho

Título

RELATO DE CASO DE ENCEFALOPATIA EPILEPTICA ASSOCIADA A MUTAÇAO CDKL5

Apresentação do Caso

Paciente de 1 ano e 7 meses, sexo masculino, história de prematuridade (32s6d), nascido de parto vaginal, tendo como intercorrência neonatal quadro de taquipneia transitória e hipoglicemia. No 2º mês de vida, iniciou crises convulsivas: hipertonia de membros, apneia e cianose. Na ocasião, foram descartadas infecções congênitas do grupo TORCHs. Exames de primeira e segunda linha para pesquisa de erros inatos do metabolismo normais. Ressonância de crânio feita com 8 meses de vida detectou alteração de sinal em substância branca periventricular e supratentorial subcortical, sugestivo de lesão hipóxico-isquêmica. Video EEG aos 6 meses registrou crises eletroclinicas focais motoras com movimento da perna direita breves e EEG ictal com atenuação da atividade cerebral difusa, seguida por atividade delta difusa, às vezes com padrão delta frontal à esquerda. Usou várias medicações anticrises sem resposta (fenobarbital, topiramato, piridoxina, levetiracetam e oxcarbazepina) em regime de várias associações de politerapia e em doses plenas. Evoluiu com a atraso do desenvolvimento e hipotonia global importante. Com 1 ano e 3 meses o padrão de crises mudou para espasmos infantis e novo EEG detectou hipsiarritmia. Iniciou uso de vigabatrina com resposta satisfatória no controle de crises. Painel de epilepsia identificou uma variante provavelmente patogênica (c.2548_2549del), em homozigose, no gene CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5), associado à encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento 2 (OMIM:300672), ligada ao cromossomo X.

Discussão

DISCUSSÃO: Realizada busca na literatura médica, a fim de encontrar casos semelhantes. Variantes patológicas na CDKL5, como a observada no caso apresentado, causam o transtorno de deficiência de CDKL5, uma encefalopatia de desenvolvimento. A variante c.2538_2539del é caracterizada pela deleção de dois nucleotídeos nas posições 2539 e 2539 do éxon 18 resultando em uma proteína truncada, tratando-se de uma mutação rara que, até o momento, não havia sido definida na literatura médica.

Comentários Finais

COMENTÁRIOS FINAIS: A encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento causada por variantes patogênicas no gene CDKL5 é uma entidade rara, caracterizada por convulsões nos primeiros meses de vida e atraso no desenvolvimento global. Uma nova variante provavelmente patogênica foi identificada nesse paciente. O manejo das crises epilépticas refratárias à medicação são um desafio, indicando a necessidade de novos estudos para a determinação de melhores tratamentos

Referências (se houver)

1 - Olson HE, Demarest ST, Pestana-Knight EM, Swanson LC, Iqbal S, Lal D, Leonard H, Cross JH, Devinsky O, Benke TA. Cyclin-Dependent Kinase-Like 5 Deficiency Disorder: Clinical Review. Pediatr Neurol. 2019 Aug;97:18-25. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.02.015. Epub 2019 Feb 23. PMID: 30928302; PMCID: PMC7120929.
2 - Yan Y, He D, Wu J, Hou R, Sun K, Li L. Novel CDKL5 mutations were found in patients in China: retrospective investigation in cases of CDKL5-related disorders. Ital J Pediatr. 2020 Feb 28;46(1):27. doi: 10.1186/s13052-020-0775-y. PMID: 32111237; PMCID: PMC7048148.
3 - MacKay CI, Bick D, Prokop JW, Muñoz I, Rouse J, Downs J, Leonard H. Expanding the phenotype of the CDKL5 deficiency disorder: Are seizures mandatory? Am J Med Genet A. 2020 May;182(5):1217-1222. doi: 10.1002/ajmg.a.61504. Epub 2020 Feb 8. PMID: 32034940.
4 - Loi M, Trazzi S, Fuchs C, Galvani G, Medici G, Gennaccaro L, Tassinari M, Ciani E. Increased DNA Damage and Apoptosis in CDKL5-Deficient Neurons. Mol Neurobiol. 2020 May;57(5):2244-2262. doi: 10.1007/s12035-020-01884-8. Epub 2020 Jan 30. Erratum in: Mol Neurobiol. 2020 Feb 17;: PMID: 32002787.
5 - Solazzi R, Fiorini E, Parrini E, Darra F, Dalla Bernardina B, Cantalupo G. Diaper changing-induced reflex seizures in CDKL5-related epilepsy. Epileptic Disord. 2018 Oct 1;20(5):428-433. doi: 10.1684/epd.2018.0999. PMID: 30378547.
6 - Singanamalla B, Singh AK, Saini AG. Progressive EEG Changes in CDKL-5 Related Epileptic Encephalopathy. Indian J Pediatr. 2020 Mar;87(3):235-236. doi: 10.1007/s12098-019-03169-y. Epub 2020 Jan 16. PMID: 31942678.
7 - Kalscheuer VM, Tao J, Donnelly A, Hollway G, Schwinger E, Kübart S, Menzel C, Hoeltzenbein M, Tommerup N, Eyre H, Harbord M, Haan E, Sutherland GR, Ropers HH, Gécz J. Disruption of the serine/threonine kinase 9 gene causes severe X-linked infantile spasms and mental retardation. Am J Hum Genet. 2003 Jun;72(6):1401-11. doi: 10.1086/375538. Epub 2003 May 7. PMID: 12736870; PMCID: PMC1180301.
8 - Weaving LS, Christodoulou J, Williamson SL, Friend KL, McKenzie OL, Archer H, Evans J, Clarke A, Pelka GJ, Tam PP, Watson C, Lahooti H, Ellaway CJ, Bennetts B, Leonard H, Gécz J. Mutations of CDKL5 cause a severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental retardation. Am J Hum Genet. 2004 Dec;75(6):1079-93. doi: 10.1086/426462. Epub 2004 Oct 18. PMID: 15492925; PMCID: PMC1182143.
9 - Jiong Tao, Hilde Van Esch, M. Hagedorn-Greiwe, Kirsten Hoffmann, Bettina Moser, Martine Raynaud, Jürgen Sperner, Jean-Pierre Fryns, Eberhard Schwinger, Jozef Gécz, Hans-Hilger Ropers, Vera M. Kalscheuer. Mutations in the X-Linked Cyclin-Dependent Kinase–Like 5 (CDKL5/STK9) Gene Are Associated with Severe Neurodevelopmental Retardation. The American Journal of Human Genetics, Volume 75, Issue 6, 2004, Pages 1149-1154. ISSN 0002-9297, https://doi.org/10.1086/426460.
10 - Archer HL, Evans J, Edwards S, Colley J, Newbury-Ecob R, O'Callaghan F, Huyton M, O'Regan M, Tolmie J, Sampson J, Clarke A, Osborne J. CDKL5 mutations cause infantile spasms, early onset seizures, and severe mental retardation in female patients. J Med Genet. 2006 Sep;43(9):729-34. doi: 10.1136/jmg.2006.041467. Epub 2006 Apr 12. PMID: 16611748; PMCID: PMC2564572.
11 - Bartnik, M., Derwińska, K., Gos, M. et al. Early-onset seizures due to mosaic exonic deletions of CDKL5 in a male and two females. Genet Med 13, 447–452 (2011). https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e31820605f5
12 - Elia M, Falco M, Ferri R, Spalletta A, Bottitta M, Calabrese G, Carotenuto M, Musumeci SA, Lo Giudice M, Fichera M. CDKL5 mutations in boys with severe encephalopathy and early-onset intractable epilepsy. Neurology. 2008 Sep 23;71(13):997-9. doi: 10.1212/01.wnl.0000326592.37105.88. PMID: 18809835.
13 - Mari F, Azimonti S, Bertani I, Bolognese F, Colombo E, Caselli R, Scala E, Longo I, Grosso S, Pescucci C, Ariani F, Hayek G, Balestri P, Bergo A, Badaracco G, Zappella M, Broccoli V, Renieri A, Kilstrup-Nielsen C, Landsberger N. CDKL5 belongs to the same molecular pathway of MeCP2 and it is responsible for the early-onset seizure variant of Rett syndrome. Hum Mol Genet. 2005 Jul 15;14(14):1935-46. doi: 10.1093/hmg/ddi198. Epub 2005 May 25. PMID: 15917271.
14 - Nemos, C., Lambert, L., Giuliano, F., Doray, B., Roubertie, A., Goldenberg, A., Delobel, B., Layet, V., N’guyen, M., Saunier, A., Verneau, F., Jonveaux, P. and Philippe, C. (2009), Mutational spectrum of CDKL5 in early-onset encephalopathies: a study of a large collection of French patients and review of the literature. Clinical Genetics, 76: 357-371. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2009.01194.x
15 - Rademacher N, Hambrock M, Fischer U, Moser B, Ceulemans B, Lieb W, Boor R, Stefanova I, Gillessen-Kaesbach G, Runge C, Korenke GC, Spranger S, Laccone F, Tzschach A, Kalscheuer VM. Identification of a novel CDKL5 exon and pathogenic mutations in patients with severe mental retardation, early-onset seizures and Rett-like features. Neurogenetics. 2011 May;12(2):165-7. doi: 10.1007/s10048-011-0277-6. Epub 2011 Feb 12. PMID: 21318334.

Declaração de conflito de interesses de TODOS os autores

Nenhuma